Um estudo realizado por investigadores da Stanford Medicine descobriu que mulheres submetidas a regimes de terapia hormonal para menopausa à base de estrogênio apresentam um risco reduzido de desenvolver a doença de Alzheimer.

Como a terapia apenas com estrogênio geralmente é prescrita para mulheres sem útero, presume-se que a maioria dessas usuárias tenha feito histerectomia.

O estudo, publicado em 12 de agosto na revista Neurology , é o primeiro a medir a relação entre a terapia hormonal da menopausa (THM) e a redução de depósitos patológicos relacionados ao Alzheimer em cérebros autopsiados.

A doença de Alzheimer é, de longe, a principal causa de demência em idosos. Cerca de dois terços dos pacientes com Alzheimer são mulheres. Estudos anteriores indicaram que a terapia hormonal na menopausa aumenta o risco de demência. Mas o novo estudo sugere o contrário.

“Nosso estudo é único porque analisamos todos os critérios para o diagnóstico de Alzheimer, incluindo o padrão ouro: as características associadas à doença em cérebros autopsiados”, disse Hadi Hosseini, PhD, professor associado de psiquiatria e ciências comportamentais e autor sênior do estudo. “Ninguém havia analisado anteriormente um número substancial de casos de Alzheimer em autópsias.”

Jennifer Bruno, PhD, instrutora de psiquiatria e ciências comportamentais, e o ex-bolsista de pós-doutorado Jacob Shaw, PhD, compartilham a coautoria principal.

“Muitas doenças afetam a memória. Os diagnósticos clínicos muitas vezes não são precisos”, disse Hosseini. “Embora tenha havido um grande progresso com biomarcadores sanguíneos e no líquido cefalorraquidiano, eles não indicam a extensão e a localização precisa do dano cerebral. Ao observar onde o dano realmente ocorre – no cérebro – é possível identificar as características definidoras associadas ao Alzheimer e quantas delas estão presentes.”

As evidências obtidas a partir da análise de amostras de líquido cefalorraquidiano e sangue de participantes vivos corroboraram os achados da autópsia do estudo. Usuárias de terapia hormonal na menopausa com estrogênio isolado apresentaram 39% menos chances de receber um diagnóstico clínico de demência ao longo da vida em comparação com não usuárias, além de terem um desempenho melhor em testes de memória e em sua capacidade geral de funcionar de forma independente.

Os pesquisadores exploraram dois bancos de dados existentes, totalizando 21.462 participantes, em busca de dados de mulheres falecidas cujos cérebros foram autopsiados para verificar a presença de duas características patológicas definidoras da doença de Alzheimer: as chamadas placas amiloides e emaranhados neurofibrilares.

Analisando os resultados de 258 autópsias cerebrais de mulheres que relataram o uso de terapia hormonal na menopausa com uma formulação contendo apenas estrogênio, os cientistas compararam os níveis e a localização dessas duas características da doença de Alzheimer, juntamente com uma terceira – a densidade de placas amiloides individuais – com os encontrados nos cérebros de cerca de 2.701 mulheres que relataram não ter usado nenhum tipo de terapia hormonal na menopausa, e atribuíram pontuações aos resultados.

Eles descobriram que o uso de terapia hormonal com estrogênio isolado estava associado a uma diminuição estatisticamente significativa na presença dessas características definidoras da doença de Alzheimer.

Utilizando uma medida conhecida como razão de chances (odds ratio), a equipe da Stanford Medicine relatou uma redução de 35% na probabilidade de uma mulher desenvolver a doença de Alzheimer entre usuárias de terapia hormonal na menopausa contendo apenas estrogênio.

“A terapia hormonal parece exercer um efeito protetor modesto, porém significativo e estatisticamente relevante, sobre o risco de desenvolver a patologia de Alzheimer”, disse Bruno. “Embora esse efeito não seja de forma alguma mais poderoso do que fatores já bem conhecidos, como idade, presença da variante genética conhecida como APOE4 ou histórico de hipertensão, trata-se, ainda assim, de um efeito bastante consistente, abrangendo múltiplos desfechos relacionados ao Alzheimer.”

O estudo da Stanford Medicine levou em consideração esses fatores, bem como escolaridade e raça. A descoberta de um benefício cognitivo para usuárias de terapia hormonal com estrogênio isolado na menopausa tem implicações diretas para cerca de um terço de todas as mulheres em idade menopáusica. Aos 60 anos, mais de 30% das mulheres já fizeram histerectomia e não têm mais útero. O tratamento com estrogênio isolado é especificamente recomendado para essas mulheres.

As mulheres no estudo eram, em sua maioria, mais velhas (a idade média era de 70 anos) e muitas haviam feito histerectomia. Portanto, a maioria delas utilizava regimes apenas com estrogênio. Os pesquisadores não conseguiram obter resultados conclusivos de autópsia sobre o risco de demência em mulheres que utilizavam formulações de estrogênio e progestina, porque o número de mulheres autopsiadas que utilizavam essas formulações era muito pequeno para se chegar a uma conclusão sobre seu efeito.

Além disso, usuárias de estrogênio tópico isolado, e não aquelas em terapia com estrogênio oral, não foram contabilizadas.

Consequentemente, as conclusões são aplicáveis apenas à formulação contendo apenas estrogênio, não à formulação com estrogênio e progestina, e não à administração tópica em oposição à administração oral de estrogênio. E embora a associação com a redução do risco de Alzheimer seja clara, ainda não constitui prova definitiva de causalidade.

“Houve muitos resultados conflitantes sobre os efeitos da THM nos desfechos da doença de Alzheimer”, disse Hosseini. “Diferentes estudos podem ter envolvido diferentes faixas etárias de início da THM. Podem ter se concentrado em diferentes desfechos clínicos, usado biomarcadores divergentes ou agrupado diferentes formulações de THM, ou estudado diferentes vias de administração ou diferentes durações de uso. Alguns desses estudos podem não ter corrigido adequadamente vários fatores de risco genéticos, cardiovasculares ou outros.”

“As avaliações de 'declínio cognitivo' são necessariamente um tanto subjetivas”, concordou Bruno, observando que tais declínios podem depender de quem está fazendo a avaliação e podem resultar de diversas causas fisiológicas, desde um AVC grave até uma noite mal dormida.

Estudos iniciais sugeriram que a terapia hormonal na menopausa poderia ser útil para proteger mulheres nessa fase da demência. No entanto, outros estudos subsequentes apresentaram resultados inconclusivos. Uma grande análise publicada em 2003, o Estudo de Memória da Iniciativa de Saúde da Mulher (Women's Health Initiative Memory Study), indicou o efeito oposto: formulações de estrogênio e progestina pareciam aumentar o risco de demência, pelo menos quando iniciadas em idade mais avançada.

O estudo Women's Health Initiative também associou a combinação de estrogênio e progestina a um risco aumentado de câncer de mama e doenças cardíacas. Em 2025, a Food and Drug Administration (FDA) anunciou a remoção de um alerta de tarja preta referente a esse efeito. No entanto, a publicidade em torno do relatório de 2003 já havia levado o uso geral da terapia hormonal na menopausa a uma trajetória instável, que ainda não se estabilizou. Estima-se que o uso dessa terapia por mulheres ao longo da vida já tenha chegado a quase 27%.

“Agora, essa estimativa de uso despencou para menos de 5%”, disse Hosseini.

“A literatura médica recente sugere que a THM é mais benéfica quando iniciada durante ou logo após a menopausa”, disse ele. “As mulheres em nosso estudo tendiam a ser mais velhas. Na verdade, nossa descoberta pode ter subestimado o benefício devido ao início tardio da terapia.”

“Durante muito tempo”, disse Bruno, “a recomendação predominante era 'Não use THM para declínio de memória'. Este estudo contradiz essa recomendação.”